Primær galdecirrose (pbc) sygdomsdiæt og forventet levealder

Hvad skal jeg vide om primær biliær cirrhose (PBC)?

Hvad er den medicinske definition af primær galdecirrose (PBC)?

• Primær galdecirrose (PBC) er en kronisk (langvarig) sygdom, der er kendetegnet ved gradvis betændelse og ødelæggelse af de små galdekanaler i leveren.

Hvad er galdekanalerne, og hvad gør de?

• Gallekanaler er små rør, der transporterer galden fra leveren til de større leverkanaler og ind i galdeblæren, hvor galden opbevares, indtil en person spiser. Galten frigøres derefter fra galdeblæren gennem den fælles galdegang ind i tyndtarmen, hvor den nedbryder mad til absorption. Næringsstoffer optages derefter i tyndtarmen til kroppens brug.
• VVS-systemet begynder i leveren med meget små kaliberkanaler, der forbinder til stadig større kaliberkanaler, som et træ, hvor kviste forbindes til små grene, der forbinder til større grene. Faktisk omtales dette system ofte som galdetræet. De store højre og venstre galdekanaler, stadig i leveren, forbindes til en endnu større fælles galdegang, der løber uden for leveren til tyndtarmen lige uden for maven. Den almindelige galdekanal forbindes med cystisk kanal til galdeblæren.
• Galdeblæren er et pæreformet, udvideligt, sæklignende organ i galdesystemet. De forgrenede galdekanaler løber gennem specielt væv i leveren, kaldet portalkanaler, der fungerer som ledninger for kanalerne. Faktisk indeholder de forgrenede portalkanaler, der indeholder galdekanalerne, også blodkarene, der kommer ind og forlader leveren.
• Gallekanalerne bærer galden, en væske, der produceres af levercellerne (hepatocytter) og modificeres af galleforingen (epitelceller), når den strømmer gennem kanalerne til tyndtarmen.
• Galle indeholder stoffer, der er nødvendige til fordøjelse og absorption af fedt kaldet galdesyrer, såvel som andre forbindelser, der er affaldsprodukter, såsom pigment bilirubin. (Bilirubin er en gul-orange forbindelse produceret ved nedbrydning af hæmoglobin fra gamle røde blodlegemer.)
• Galle opbevares i galdeblæren mellem måltiderne og udledes i tyndtarmen under fordøjelsen af ​​måltiderne.

Hvad er de tidlige tegn på PBC?

• Betændelsen i PBC starter i leverens portalkanaler og involverer de små galdekanaler i disse områder. Ødelæggelsen af ​​de små galdekanaler blokerer den normale strøm af galde ind i tarmen. Den medicinske betegnelse for nedsat strømning af galden er cholestase. (Chole betyder galde og stase betyder fiasko til eller reduceret strømning.)
• Kolestase er et meget vigtigt aspekt af denne sygdom. Idet inflammation fortsætter med at ødelægge flere af disse galdekanaler, spreder den sig for at ødelægge leverceller i nærheden (hepatocytter). Når den inflammatoriske ødelæggelse af hepatocytter fortsætter, dannes arvæv (fibrose) og spreder sig gennem ødelæggelsesområderne.
• De kombinerede virkninger af progressiv betændelse, ardannelse og toksicitet af galde, der er fanget i hepatocytter (leverceller), kulminerer med cirrhose. Cirrhose defineres som sygdomsstadiet, når der både er udbredt ardannelse i leveren og klynger (knuder) af hepatocytter, der reproducerer (regenererer) sig selv inden i arene.
• Da cirrhose kun forekommer i det senere stadium af PBC, er navnet primær galdecirrhose faktisk en fejlnummer for patienter i de tidligere sygdomsstadier. Den mere teknisk korrekte og betænkelige udtryk for PBC, kronisk ikke-suppurativ destruktiv cholangitis, er imidlertid aldrig blevet brugt i vid udstrækning og er usandsynligt, at den erstatter PBC.

Forekomst af primær galdecirrose

PBC er en sygdom, der uforholdsmæssigt rammer kvinder, med 10 kvinder for hver mand, der har sygdommen. Det er også en voksnesygdom, der ganske underligt aldrig er blevet diagnosticeret i barndommen. Diagnosen stilles hyppigst hos middelaldrende kvinder mellem 30 og 60 år. PBC betragtes som en usædvanlig sygdom, men ikke sjælden. Undersøgelser viser, at antallet af personer med PBC på et givet tidspunkt (kaldet forekomsten af sygdom) varierer fra 19 til 251 pr. Million befolkning i forskellige lande. Hvis disse tal justeres for at kompensere for det faktum, at PBC kun findes hos voksne, og at 90% af de berørte individer er kvinder, er den beregnede udbredelse ca. 25 til 335 pr. Million kvinder og 2, 8 til 37 pr. Million mænd.

De største og bedste langtidsundersøgelser af PBC er blevet gennemført i det nordlige England. Deres fund tyder på, at antallet af nye tilfælde af PBC over tid (kaldet forekomsten af sygdom) er steget støt fra 16 pr. Million befolkning i 1976 til 251 pr. Million i 1994. Desværre er der ikke blevet foretaget nogen lignende undersøgelser andre steder for at validere eller tilbagevise troen på, at forekomsten og forekomsten af ​​PBC stiger over hele verden .

En omfattende undersøgelse udført i det nordlige England fra 1987 til 1994 var specifikt designet til at finde mennesker med PBC. Ved anvendelse af strenge kriterier for diagnose af PBC identificerede de i alt 770 patienter. Af disse var antallet af nyligt diagnosticerede personer med PBC i løbet af disse 7 år 468. Derfor havde kliniske undersøgere, der var interesseret i PBC, gennemført omfattende epidemiologiske (årsag og distribution) undersøgelser af PBC i næsten 20 år i dette samme geografiske område. Et sådant koncentreret indsats fokuserer stærkt på synspunktet om, at den tilsyneladende stigning i antallet af mennesker med PBC faktisk er en sand stigning.

Hvad er symptomerne på primær gallcirrose?

Symptomerne og fysiske tegn (fund) hos personer med PBC kan opdeles i disse manifestationer på grund af:

• PBC selv
• Komplikationer af cirrhose i PBC
• Sygdomme, der ofte er forbundet med PBC

Multiple tegn og symptomer (manifestationer) af primær galdecirrose, dets tilknyttede sygdomme og komplikationer ved cirrose

Primær gallcirrose	Tilknyttede sygdomme	Komplikationer af cirrose
Træthed	Thyroid dysfunktion	Ødem og ascites
Kløe	Sicca syndrom	Blødning fra varices
Metabolsk knoglesygdom	Raynauds fænomen	Hepatisk encephalopati
xanthomer	Sklerodermi	hypersplenisme
Absorption af fedt og vitamin	Rheumatoid arthritis	Hepatocellulært karcinom
Gulsot	Cøliaki
Hyperpigmentering	Inflammatorisk tarmsygdom
	Urinvejsinfektion

Personer med PBC har imidlertid meget ofte ingen symptomer. I den store undersøgelse af 770 patienter med PBC i det nordlige England havde 56% ingen symptomer på diagnosetidspunktet.

Hvad er risikofaktorerne for primær gallcirrose?

Identificering af risikofaktorer for udvikling af PBC bør være en vigtig prioritet, men overraskende lidt forskning er blevet foretaget på dette område. En undersøgelse fra 2002 brugte spørgsmål fra den amerikanske regerings nationale sundheds- og ernæringsundersøgelsesundersøgelse. Denne undersøgelse sammenlignede svarene fra 199 patienter med PBC med svarene fra 171 søskende og 141 patienter. Som forventet var patienterne med PBC overvejende kvinder (10 til 1 kvinder til mænd), og gennemsnitsalderen var 53 år.

Patienterne rapporterede at have haft en høj frekvens af andre autoimmune sygdomme, inklusive sicca-syndrom hos 17, 4% og Raynauds fænomen hos 12, 5%. Interessant nok rapporterede 6%, at mindst et andet familiemedlem havde PBC. Statistisk analyse viste, at risikoen ved at udvikle PBC for patienter sammenlignet med venner som kontroller var:

• 492% større for at have haft andre autoimmune sygdomme
• 204% større for at have røget cigaretter
• 186% større for at have haft tonsillektomi
• 212% større blandt kvinder for at have haft urinvejsinfektioner eller vaginale infektioner.

Der blev fundet lignende øgede risici for PBC-patienterne, når de blev sammenlignet med søskende uden PBC.

Hvad forårsager primær gallcirrose?

Årsagen til PBC er stadig uklar. Aktuelle oplysninger antyder, at årsagen kan involvere autoimmunitet, infektion eller genetisk (arvelig) disponering, der virker enten alene eller i en eller anden kombination. En fuldstændig forståelse af årsagen til PBC kræver to typer information. Den ene, kaldet etiologien, er identifikation af de initierende (udløsende) begivenheder. Den anden, kaldet patogenesen, er en opdagelse af måderne (mekanismerne), hvormed de udløsende begivenheder fører til den inflammatoriske ødelæggelse af galdekanaler og hepatocytter. Desværre er hverken etiologien eller patogenesen af ​​PBC endnu defineret.

Følgende emner vedrører årsagen til PBC:

• Hvad er autoimmunitetens rolle?
• Hvad er antimitochondriale antistoffer (AMA)?
• Reagerer AMA med galdekanalerne?
• Hvad forårsager ødelæggelse af galdekanalerne i PBC?
• Hvad er infektionens rolle?
• Hvad er genetikens rolle?

Hvad er autoimmunitetens rolle?

PBC antages af de fleste eksperter at være en autoimmun sygdom, som er en sygdom, der opstår, når kroppens væv angribes af sit eget immunsystem (forsvars) system. ( Auto betyder selv .) Type 1-diabetes er et eksempel på en autoimmun sygdom, hvor en form for forbigående infektion (en, der senere forsvinder), udløser en immunreaktion hos en modtagelig (genetisk disponeret) person. Denne særlige immunreaktion ved diabetes ødelægger selektivt cellerne i bugspytkirtlen, der producerer insulin.

På trods af stærke bevis for at understøtte konceptet om, at PBC ligeledes er en autoimmun sygdom, er nogle funktioner i PBC ikke karakteristiske for autoimmunitet. For eksempel forekommer alle andre autoimmune sygdomme hos både børn og voksne, mens PBC som nævnt aldrig er blevet diagnosticeret i barndommen. PBC og andre autoimmune sygdomme er imidlertid forbundet med antistoffer (små proteiner, der findes i blodet og kropslige sekreter), som reagerer med kroppens egne proteiner, der benævnes autoantigener .

En sammenligning mellem primær galdecirrose og klassiske autoimmune sygdomme

Feature	Primær gallcirrose	Klassisk autoimmunitet
Overvejende hunner	Ja	Ja
Alder ved diagnose	Kun voksne	Børn og voksne
autoantistoffer	Ja	Ja
Antigener genkendt af autoantistoffer	Begrænset (få)	Diverse (mange
HLA (human lymfocyt Antigen) foreninger	Svag	Stærk
Forening med andre autoimmune sygdomme	Ja	Ja
Reaktion på stoffer der undertrykke immunsystemet	Fattige	godt

Specifikke typer hvide blodlegemer kaldet B-lymfocytter fremstiller antistoffer. Antistoffer genkender specifikke proteinmål kaldet antigener (stoffer, der er i stand til at forårsage produktion af antistoffer.) Lad os først se på, hvad der sker i den mere almindelige type immunitet for at lette vores diskussion om autoimmunitet. Det kræver nye eller fremmede antigener for at producere denne sædvanlige type immunitet. Vacciner, infektiøse organismer (som vira eller bakterier) eller kirurgisk transplanterede væv indeholder sådanne fremmede antigener. Så for eksempel, når en person først vaccineres for at forhindre stivkrampe, udsættes denne person for nylig for stivkrampeproteiner, som er fremmede antigener. Hvad sker der så?

For det første optager og fordøjer tetanus-proteiner i celler i væv i kroppen. Derefter er proteinfragmenterne knyttet til specielle molekyler kaldet HLA-molekyler, der er produceret af HLA-komplekset. (HLA er en forkortelse for H uman L eukocyte A ntigen). HLA-komplekset er en gruppe af arvelige gener lokaliseret på kromosom 6. HLA-molekylerne styrer en persons immunrespons. Derefter sætter protein (antigen) fragmenterne, der er bundet til HLA-molekylerne, i funktion (aktiverer eller stimulerer) specialiserede hvide blodlegemer kaldet T-lymfocytter. T-lymfocytter begynder derefter at formere sig (reproducere) og udskille kemiske signaler i deres miljø.

En anden type hvide blodlegemer, kaldet B-lymfocytter, kommer også ind i billedet. B-lymfocytter har molekyler på deres overflade, kaldet immunoglobuliner (Ig), der kan binde direkte til ufordøjet tetanus-antigener. En væsentlig del af kroppens immunsystem, immunoglobuliner er antistoffer, der binder sig til fremmede stoffer, såsom bakterier, og hjælper med at ødelægge dem. Denne binding aktiverer B-lymfocytterne, dvs. gør dem klar til handling. I mellemtiden tilvejebringer de ovennævnte secernerede kemikalier fra de aktiverede T-lymfocytter et hjælpesignal til B-lymfocytterne. Dette signal fortæller B-lymfocytterne at begynde at udskille immunoglobulinerne (specifikke antistoffer), der nøjagtigt genkender det stimulerende tetanus-antigen.

Hovedpointen her er, at antistoffer, der specifikt binder og inaktiverer tetanusproteiner, forhindrer en immuniseret person i at udvikle stivkrampe. Hvad mere er, både T- og B-lymfocytter bor i kroppen som hukommelsesceller . Dette betyder, at de kan huske at generere øgede mængder antistoffer mod stivkrampeantigener, hver gang en person har et booster-skud af vaccinen. Så det er hvad der sker i den almindelige type immunitet.

Derimod reagerer auto- antistoffer, der er produceret af B-lymfocytter, i autoimmunitet mod selv- eller auto- antigener snarere end mod fremmede antigener. I denne reaktion kræver de aktiverede B-lymfocytter stadig hjælp fra kemikalier, der udskilles af aktiverede T-lymfocytter. Selvom det humane immunsystem er i stand til at genkende et næsten uendeligt antal antigener, genkender det normalt ikke eller reagerer det på autoantigener . Det forventede fravær af immunrespons mod mig selv kaldes tolerance.

I alle autoimmune sygdomme, inklusive PBC, bliver tolerance (fravær af en immunrespons) således defekt (går tabt) for autoantigener, der genkendes af både T- og B-lymfocytter. Med andre ord forekommer et immunrespons mod autoantigener. Hvad mere er, ved autoimmune sygdomme producerer B-lymfocytter oprindeligt autoantistoffer, der genkender et enkelt autoantigen. Med tiden producerer B-lymfocytter imidlertid nye autoantistoffer, der genkender yderligere autoantigener, der er forskellige fra det oprindelige autoantigen. PBC er imidlertid den eneste påståede autoimmune sygdom, hvor denne sekvens ikke forekommer. Med andre ord i PBC genkender autoantistofferne kun det oprindelige autoantigen.

Hvad er antimitochondriale antistoffer (AMA)?

Mellem 95% og 98% af individer med PBC har autoantistoffer i deres blod, der reagerer med mitokondrierens indre foring. Disse autoantistoffer kaldes antimitochondriale antistoffer (AMA). Mitochondria er de energifabrikker, der findes i alle vores celler, ikke kun cellerne i leveren eller galdekanalerne. Mitokondrier bruger ilt, der transporteres i blodet fra lungerne som brændstof til at generere energi. AMA binder til proteinantigener, der er indeholdt i multienzymkomplekser (pakker med enzymer) inden for den indre foring af mitokondrierne. Multienzymkomplekserne producerer vigtige kemiske reaktioner, der er nødvendige for livet. Disse komplekser benævnes multienzymer, fordi de består af flere enzymenheder.

AMA reagerer specifikt mod en komponent i dette multienzymkompleks kaldet E2. I PBC reagerer AMA fortrinsvis med E2-komponenten i et af multienzymerne, der kaldes pyruvatdehydrogenase-komplekset (PDC). I overensstemmelse hermed betegnes antigenet som PDC-E2. Den praktiske betydning af alt dette er, at PDC-E2-antigenet nu anvendes, som det vil blive diskuteret nedenfor, i en diagnostisk test til påvisning af AMA. PDC-E2-antigenet kaldes også M2, et udtryk introduceret for at betegne det som det andet mitokondriske antigen opdaget af forskere, der er interesseret i PBC.

Reagerer AMA med galdekanalerne?

I så meget som galdekanalerne er de vigtigste mål for ødelæggelse i PBC, blev spørgsmålet stillet, om AMA reagerer med epitelcelleforingen af ​​galdekanalerne. Så forberedte forskere antistoffer mod PDC-E2. Som forventet fandt de, at disse antistoffer bundet til mitokondrier i cellerne. Men sikker nok tyder på nylige oplysninger, at disse AMA-autoantistoffer også binder til PDC-E2, der ligger uden for mitokondrierne og alligevel inden for de epitelceller, der forer galdekanalerne. Disse celler er faktisk de vigtigste mål for ødelæggelse i PBC.

Denne akkumulering af PDC-E2 i galdenepitelceller observeres udelukkende i leverne hos patienter med PBC og ikke i normale lever eller i lever fra patienter med nogen anden leversygdom. Interessant nok blev det også observeret i leverne hos disse to til fem procent af PBC-patienter, der ikke har AMA i deres blod (AMA-negativ PBC). Endvidere blev intens binding af disse antistoffer til galdenepitelceller også fundet at være den tidligste indikation af tilbagefald af PBC i en transplanteret lever. (PBC behandles undertiden ved levertransplantation, som vil blive diskuteret senere.)

Disse observationer førte til en spekulation om, at antistofferne faktisk reagerede med et antigen fra et infektiøst middel. Tanken var, at det infektiøse middel var til stede i galdepitelcellerne hos patienter med PBC, og at midlet også kunne inficere galdecellerne i en transplanteret lever. (Se afsnittet nedenfor om infektionens rolle).

Hvad forårsager ødelæggelse af galdekanalerne i PBC?

AMA er enormt vigtige som diagnostisk markør hos patienter med PBC. På trods af dette eksisterer der ikke noget bevis for, at AMA i sig selv forårsager ødelæggelse af galdepitelceller, der foring de små galdekanaler. Hverken tilstedeværelsen eller mængden (titer) af AMA i blodet ser ud til at være relateret til den inflammatoriske ødelæggelse af galdekanalerne. Faktisk resulterer immunisering af dyr med PDC-E2-antigen i produktion af AMA uden nogen skade på lever eller galdekanal (patologi).

Hvad forårsager så ødelæggelsen af ​​galdekanalerne i PBC? Inspektion af leverbiopsier fra individer med PBC indikerer, at T-lymfocytter omgiver og invaderer de små galdekanaler. T-lymfocytter ser således ud til at være ansvarlige for døden af ​​galdenepitelceller, der foringer kanalerne, og ødelæggelsen af ​​galdekanalerne. T-lymfocytter, der er i stand til direkte at dræbe målceller (for eksempel galdeepitelceller) kaldes cytotoksiske T-lymfocytter, hvilket betyder, at disse T-celler er giftige for målcellerne. Og faktisk er der observeret cytotoksiske T-lymfocytter i leverbiopsier for at invadere galdekanalerne og for at være til stede i områder, hvor galdepitelceller dør.

Andre T-lymfocytter, der omgiver galdekanalerne, er kendt for at producere kemikalier, der også kan få galdeepitelceller til at dø. Nogle af disse kemikalier stimulerer faktisk galdenepitelcellerne til at udskille små proteiner, der tiltrækker flere T-lymfocytter. Paradoksalt nok kan dette svar fra galdepitelcellerne resultere i endnu større skade på galdekanalerne i form af en ond cirkel.

Nylige undersøgelser af T-lymfocytter isoleret fra de betændte lever hos patienter med PBC har vist, at disse T-lymfocytter faktisk kan dræbe galdepitelceller. Desuden genkendte mange af T-lymfocytter de fordøjede fragmenter af PDC-E2. Disse observationer antyder muligheden (hypotese) for, at T-lymfocytterne kan angribe galdeepitelcellerne, fordi disse celler viser PDC-E2-antigener i deres HLA (Human Lymfocyt Antigen) molekyler, som T-lymfocytterne reagerer på. Intet direkte bevis understøtter imidlertid denne hypotese. Faktum er, at de faktiske antigener på galdeepitelceller, der genkendes ved invaderende, destruktive T-lymfocytter, endnu ikke er bestemt. Imidlertid indeholder galdeepitelceller molekyler, såsom intercellulær adhæsionsmolekyle-1, der er nødvendige for aktiverede T-lymfocytter for at klæbe til de celler, de dræber.

Hvad er infektionens rolle?

Muligheden for, at PBC er forårsaget af en infektion med en virus, bakterie eller svamp har genereret en række undersøgelser. Indtil videre har ingen vist, at PBC er en infektiøs sygdom eller endda at den udløses af en selvbegrænset (ikke-persistent) infektion. Det er klart, at PBC ikke er forbundet med infektion med nogen af ​​de kendte hepatitis-vira. Der er heller ikke fundet nogen af ​​de nye vira, der kan forårsage leversygdomme, fortrinsvis eller udelukkende i indivduale med PBC.

Undersøgere forfølger i øjeblikket kundeemner, der antyder, at galdepitelcellerne hos personer med PBC kan indeholde en infektiøs virus, der hører til klassen af ​​vira, der kaldes retrovira. (Den humane immundefektvirus, HIV, er et eksempel på en retrovirus.) Disse undersøgelser har identificeret genetiske fragmenter af et retrovirus i galdepitelcellerne hos mennesker med PBC. Ikke desto mindre kræves yderligere forskning for at besvare det vigtige spørgsmål om, hvorvidt PBC er forårsaget af en retroviral infektion.

Muligheden for, at PBC er forårsaget af infektion med bakterier, har fascineret kliniske efterforskere i årtier. Du forstår, mitokondrierne i cellerne hos pattedyr blev afledt under evolution fra bakterier. Mange bakterier indeholder således antigener, der reagerer med AMA, der findes hos individer med PBC. Nogle af disse bakterier er blevet dyrket fra urinen hos personer med PBC, der har tilbagevendende urinvejsinfektioner. Interessant nok er, som omtalt senere, tilbagevendende urinvejsinfektion blevet anerkendt som en risikofaktor for udvikling af PBC.

Denne forbindelse mellem urinvejsinfektion og PBC førte til spekulationer om, at en bakterieinfektion muligvis udløser en immunrespons, der udviklede sig til en autoimmun reaktion. Selvom denne spekulation er plausibel, er der i øjeblikket ingen direkte bevis for, at denne sekvens af begivenheder forekommer i PBC. Faktisk findes der nu molekylære teknikker til screening af lever for tilstedeværelsen af ​​enhver type bakterier. Indtil videre har denne slags undersøgelser ikke fundet noget bevis for en kronisk bakterieinfektion i PBC.

En anden spændende mulighed er, at en infektion med en virus, bakterie, svamp eller parasit kan introducere fremmed proteiner, der efterligner proteinantigenerne i mitokondrier. Et immunrespons mod disse fremmede proteiner kunne udvikle antistoffer og T-lymfocytter, som reagerer med de efterlignede selvproteiner, hvilket resulterer i autoimmunitet. Med andre ord reagerer kroppens immunsystem på de fremmede proteiner, men det reagerer mod sine egne mitokondriske proteiner. Dette fænomen kaldes molekylær efterligning .

Et af de bedste eksempler på molekylær efterligning findes i gigtfeber. Denne tilstand er en autoimmun reaktion, der involverer hud, led og hjertemuskulatur, der er forårsaget af en immunreaktion mod en streptokokk bakteriel infektion. Nu diagnosticeres reumatisk feber normalt inden for et par uger efter at have haft strep hals. Læger anerkendte derfor forholdet mellem de to begivenheder (streptokokkinfektion og reumatisk feber) inden molekylær efterligning blev forstået. PBC er imidlertid normalt en mere subtil tilstand, der muligvis ikke diagnosticeres i mange år. Hvis en forbigående infektion derfor skulle udløse molekylær efterligning i PBC, hvilket forårsager en autoimmun reaktion, kan forholdet mellem infektionen og den autoimmune sygdom muligvis let gå glip af.

Hvad er genetikens rolle?

PBC overføres ikke af arvelighed fra forældre med sygdommen til deres børn. Således er PBC ikke en klassisk arvelig (genetisk) sygdom, som f.eks. Diabetes. Det er klart, at generne i vores immunsystem styrer menneskelige reaktioner på infektioner med bakterier og vira. Immunsystemets gener styrer også risikoen for at udvikle autoimmune sygdomme. Undersøgelser har vist, at der er nogle svage forbindelser mellem PBC og visse specifikke arvelige gener i immunsystemet. Det faktum, at mange mennesker uden PBC også har disse identiske immungener, indikerer, at generne selv ikke bestemmer, om en patient udvikler sygdommen.

Derfor ser det ud til, at nogle immungener skaber følsomhed for PBC, men sygdommen forekommer ikke uden yderligere begivenheder. Derudover kan visse andre immungener kontrollere progression af sygdommen. Disse gener er mere almindelige hos individer med avanceret PBC end hos individer med de tidligere stadier af PBC. For nylig viste det sig, at yderligere gener involveret i immunsignalering var markører for både følsomhed og sygdomsprogression. Undersøgelser, der i øjeblikket udføres på personer, hvis nære slægtninge også har PBC, kan muligvis tydeliggøre nøjagtigt, hvilke gener der er forbundet med modtagelighed og progression af PBC.

Manifestationer på grund af primær gallcirrose selv

Følgende manifestationer (symptomer og fund) på grund af PBC diskuteres:

• Træthed
• Kløe
• Metabolisk knoglesygdom
• xanthomer
• Gulsot
• Hyperpigmentering
• malignitet

Træthed

Det mest almindelige symptom på PBC er træthed. Tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​træthed svarer imidlertid ikke (korrelerer) med sværhedsgraden af ​​leversygdommen. Det skal bemærkes, at betydelig træthed enten kan være årsagen eller resultatet af søvnbesvær eller depression.

Træthed forbundet med betændelse i leveren er ofte kendetegnet ved normal energi i den første halvdel til to tredjedele af dagen efterfulgt af et dybtgående energitab, der kræver hvile eller en væsentlig reduktion i aktiviteten. Når individer rapporterer at være udmattede om morgenen, er det sandsynligt, at søvnmangel og depression er årsagen til udmattelsen snarere end PBC. De fleste mennesker med PBC rapporterer, at en lur ikke forynger dem. Omvendt oplever mange mennesker med PBC uforklarligt lejlighedsvis dage uden energitab.

Kort sagt er de vigtigste egenskaber ved træthed på grund af leverbetændelse i PBC:

• Træthed er ofte fraværende om morgenen
• Hurtigt fald i energi senere på dagen
• Manglende foryngelse med en hvileperiode
• Lejlighedsvis dage uden træthed

Kløe

Næsten lige så almindelig som træthed i PBC påvirker kløe (kløe) i huden et flertal af individerne på et tidspunkt under sygdommen. Kløe har en tendens til at forekomme tidligt i sygdomsforløbet, når individer stadig har god leverfunktion. Faktisk kan kløe endda være det første symptom på PBC.

Det er interessant at bemærke, at nogle kvinder med PBC oplevede kløe i sidste trimester (tre måneder) af en forudgående graviditet, før de vidste om deres PBC. I en tilstand, der kaldes kolestase i graviditeten, udvikler nogle ellers normale kvinder i sidste trimester kolestase og kløe, der løser efter fødslen. (Husk, at kolestase betyder nedsat galdestrøm.) Selvfølgelig fortsætter de fleste kvinder med kolestase i graviditeten ikke PBC. Alligevel viser det sig, at nogle kvinder, der er diagnosticeret med PBC, har haft en historie om at have haft sådan kløe under en forudgående graviditet.

Karakteristisk begynder kløe i PBC i håndfladerne og fødderne. Senere kan det påvirke hele kroppen. Intensiteten svinger i en døgnrytme, hvilket betyder, at kløen kan forværres om natten og forbedres i løbet af dagen. Natlig kløe kan forstyrre søvnen og føre til søvnmangel, træthed og depression. Sjældent er kløen så alvorlig og reagerer ikke på terapi, at personen kan blive selvmordende. Langvarig kløe og ridse forårsager ridsemærker (ekskorationer), fortykkelse og mørkere hud.

Årsagen (etiologi og patogenese) til kløe forbliver uklar. Som tidligere nævnt galdesyrer transporteres normalt i galden fra leveren gennem galdekanalerne til tarmen. De fleste af galdesyrerne reabsorberes derefter i tarmen og går tilbage til leveren til oparbejdning og genanvendelse. Ved cholestase akkumuleres galdesyrerne derfor fra leveren, akkumuleres i blodet og antages i nogle år at være årsagen til kløe. Moderne undersøgelser har imidlertid næsten tilbagevist forestillingen om, at kløe i PBC og andre kolestatiske leversygdomme er forårsaget af galdesyrer.

For nylig blev kløe betragtet som (postuleret) skyldes akkumulering af en endorfin, et naturligt stof, der binder (binder) til de naturlige receptorer (acceptorer) for morfin i nerver. Ser du, nerver i huden bærer følelsen af ​​kløe. Faktisk understøttede fundet om, at kløe forbedredes hos nogle mennesker, der blev behandlet med medikamenter, der blokerer for binding af morfin eller endorfiner til nerver. Alligevel reagerer mange patienter ikke på disse blokerende medikamenter, hvilket antyder, at andre årsager eller mekanismer er involveret i produktion af kløe.

Metabolisk knoglesygdom

Mennesker med PBC kan opleve smerter i knoglerne i deres ben, bækken, ryg (rygsøjle) eller hofter. Denne knoglesmerter kan komme fra en af ​​to knoglesygdomme, osteoporose (undertiden benævnt tynde knogler) eller osteomalacia (bløde knogler). Personer med PBC har større sandsynlighed for at have dårligt forkalkede knogler sammenlignet med normale mennesker i samme alder og køn. De fleste mennesker med osteoporose eller osteomalacia har dog ikke knoglesmerter. Stadig oplever et mindretal knoglesmerter, der kan være alvorlige, ofte på grund af knoglebrud.

Dårligt forkalkede knogler (osteopeni) karakteriserer både osteoporose og osteomalacia. Årsagen til osteopeni ved osteoporose er imidlertid ikke kendt, skønt udviklingen af ​​osteoporose har tendens til at fremskynde hos kvinder efter starten af ​​overgangsalderen. Ved osteoporose er der kronisk, accelereret tab af calcium og protein fra knoglerne. I osteomalacia er osteopenien derimod et resultat af, at knoglerne ikke kan forkalkes. Årsagen til osteomalacia er D-vitaminmangel.

Mens kroppens behandling (stofskifte) af diætkalk og D-vitamin er normal i PBC, er knoglemetabolismen unormal. Normal knoglemetabolisme involverer en løbende balance mellem produktionen af ​​ny knogle, forkalkning af knogler og tab af knogler. D-vitamin spiller en nøglerolle i reguleringen af ​​afsætningen af ​​calcium i knoglen. Hvad forårsager så manglen på D-vitamin i PBC? Først og fremmest kan personer med PBC og avanceret kolestase, som normalt anerkendes af betydelig gulsot, have en nedsat evne til at absorbere D-vitamin vitamin fra tarmen. (Se venligst afsnittet om fedtmalabsorption og gulsot.) Derudover kan dårlig pancreasfunktion, cøliaki og sklerodermi med bakteriel overvækst være til stede hos nogle personer med PBC. Hver af disse tilstande kan yderligere forringe evnen til at absorbere D-vitamin diæt fra tarmen.

Den resulterende D-vitaminmangel er årsagen til den nedsatte aflejring af calcium i knoglerne i osteomalacia. Alt dette sagt, sammenlignet med osteoporose, er osteomalacia sjælden, især blandt personer, der er udsat for sollys hele året rundt. Det skyldes, at sollys stimulerer produktionen af D-vitamin i huden, hvilket kan kompensere for den dårlige absorption af D-vitamin fra kosten.

xanthomer

Kolesterol kan aflejres i huden omkring øjnene eller i hudfoldninger i håndflader, såler, albuer, knæ eller balder. Samlet kaldes disse voksagtige, hævede aflejringer xanthomas. Sådanne aflejringer omkring øjnene kaldes også xanthalasma. Xanthomas er mere almindelige i PBC end i andre leversygdomme forbundet med cholestase. De fleste xanthomas forårsager ikke symptomer, men dem på håndfladerne kan undertiden være smertefulde. Sjældent deponeres xanthomas i nerver og forårsager en neuropati (nervesygdom). Denne neuropati er kendetegnet ved unormal fornemmelse i kroppens dele, ofte lemmerne, leveret af de berørte nerver.

Selv om forhøjede niveauer af kolesterol i blodet er almindelige i PBC og andre leversygdomme med cholestase, udvikler xanthomas sig hos mindre end 5% af de personer, der er diagnosticeret med PBC. Xanthomas har en tendens til ikke at forekomme, før serumcholesterol stiger til meget høje niveauer, for eksempel over 600 mg / dL. Xanthomas har en tendens til spontant at forsvinde hos personer med avanceret leversygdom på grund af nedsat produktion af kolesterol i den beskadigede lever. Det er vigtigt, at de høje niveauer af serumcholesterol i PBC ikke ser ud til at øge risikoen for hjertesygdom, fordi sammensætningen af ​​kolesterol er forskellig fra det sædvanlige kolesterol (atypisk) og ikke let aflejres i blodkar.

Malabsorption af fedt og fedtopløselige vitaminer

Da mængden af ​​galdesyrer, der kommer ind i tarmen, falder med stigende kolestase, kan individer miste evnen til at absorbere alt det fedt, der findes i deres diæt. Denne reduktion i fedtabsorption, kaldet malabsorption, forekommer, fordi galdesyrerne er nødvendige til den normale tarmabsorption af fedt. Så når avanceret kolestase forhindrer tilstrækkelige mængder galdesyrer i at nå tyndtarmen, reduceres absorptionen af ​​diætfedt og vitamin A, D, E og K. Som et resultat forårsager ufordøjet fedt, der passerer ind i tyktarmen, diarré, mens fortsat malabsorption af fedt kan føre til vægttab og vitaminmangel. En laboratoriemåling af mængden af ​​fedt i tarmbevægelsen kan afsløre, om diætfedtet absorberes normalt eller ej.

Vitaminer A, D, E og K, kaldet kollektivt de fedtopløselige vitaminer, absorberes fra tarmen på samme måde som diætfedt absorberes. Derfor kan mangler ved disse vitaminer forekomme ved avanceret cholestase. Husk også, at nogle af de andre tilstande, der er forbundet med PBC, såsom bugspytkirtleninsufficiens, cøliaki og sklerodermi med bakteriel overvækst, også kan føre til malabsorption af fedt og af de fedtopløselige vitaminer. Før udviklingen af ​​gulsot forekommer imidlertid mangler på vitamin A og E faktisk kun hos et mindretal af mennesker med PBC. Vitamin A-mangel forårsager nedsat syn i mørke. Vitamin E-mangel kan forårsage unormale hudfornemmelser eller muskelsvaghed på grund af dens virkning på nerverne, der strækker sig fra rygmarven.

Som allerede bemærket resulterer mangel på vitamin D i osteomalacia (knogler med utilstrækkelige mængder calcium afsat i dem.) Mangel på vitamin K reducerer leverens produktion af blodkoagulationsproteiner og forårsager følgelig en tendens til at blø let. Den resulterende mangel på koagulationsfaktorer gør, at en blodprøve, der kaldes protrombintiden (blodkoagulationstest), bliver unormal. Prothrombin er en koagulationsfaktor, der produceres i leveren og er nødvendig til normal koagulation af blod. Det er vigtigt at erkende, at selve leverskaden også kan forringe produktionen af ​​blodkoagulationsfaktorer og forårsage let blødning og en unormal protrombintid.

Gulsot

Et af de vigtigste tegn på avanceret PBC er gulsot, som er et gult udseende på de hvide øjne og hud. Gulsot ses normalt først som en gulfarvning af øjnets hvide. Gulsot afspejler forhøjede niveauer af bilirubin i blodet. Bilirubin er et gult affaldsprodukt, der normalt produceres i leveren, leveres i galden til tarmen og ledes ud i afføring (tarmbevægelse).

Da kolestase forværres som et resultat af ødelæggelse af de små galdekanaler, der transporterer galden fra leveren, stiger bilirubinniveauet i blodet, hvilket resulterer i gulsot. Subtil gulsot kan kun påvises i sollys og ikke i kunstigt lys. Gulsot bliver stadig ikke synligt, før bilirubin-niveauet i blodet (normalt under ca. 1 mg%) kommer op til ca. tre mg%. Samtidig begyndelse af både gulsot og kløe er mindre almindelig end begyndelsen af ​​kløe alene, men er mere almindelig end enten gulsot, der går forud for kløe eller gulsot uden kløe.

Hyperpigmentering

Cholestase øger produktionen af ​​det mørke pigment, melanin, som findes i huden. Mørkningen af ​​huden kaldes hyperpigmentering. Det, der bemærkes ved pigmenteringen, er, at det forekommer i både soleksponerede og ikke-eksponerede områder af kroppen. Desuden kan langvarig ridning på grund af svær kløe i PBC intensivere pigmenteringen, hvilket kan føre til mørklagte områder og et plettet eller flettet udseende på huden.

malignitet

Tidlige rapporter indikerede, at kvinder med PBC muligvis har en øget risiko for at udvikle brystkræft. Efterfølgende bekræftede imidlertid større undersøgelser ikke denne mulighed. Se venligst afsnittet om levercancer (hepatocellulær kræft).

Manifestationer af komplikationerne af cirrose ved primær gallcirrose

Manifestationerne af følgende komplikationer af cirrhose vil blive diskuteret:

• Ødem og ascites
• Blødning fra varices
• Hepatisk encephalopati
• hypersplenisme
• Hepatorenal syndrom
• Hepatopulmonært syndrom
• Leverkræft (hepatocellulært karcinom)

Ødem og hævelse

Når cirrhose i leveren udvikler sig, sendes signaler til nyrerne for at tilbageholde salt og vand. Denne overskydende væske ophobes først i vævet under huden på ankler og ben (på grund af tyngdekravet). Denne akkumulering af væske kaldes ødem eller grovødem . Pitting ødem henviser til den iagttagelse, at tryk på en fingerspids mod en hævet ankel eller ben forårsager en indrykk, der vedvarer i nogen tid efter frigivelse af trykket. Faktisk kan enhver form for tilstrækkeligt tryk, såsom fra den elastiske del af sokker, producere grovødem. Hævelsen er ofte værre i slutningen af ​​dagen og kan mindske natten over. Efterhånden som mere salt og vand tilbageholdes, og leverfunktionen falder, kan væske også ophobes i maven. Denne ophobning af væske (kaldet ascites) forårsager hævelse i maven.

Blødning fra Varices

Ved cirrhose blokerer (arrvævet) fibrose og de regenererende knuder af hepatocytter blodgennemstrømningen i portalen i næsten alle patienter. Portvenen fører blod fra tarmene, milten og andre maveorganer til leveren på vej tilbage til hjertet og lungerne. Opbygningen af ​​tryk forårsaget af blokering i portvenen kaldes portalhypertension. Når trykket i portvenen bliver højt nok, får det blod til at strømme gennem alternative kar (stier med mindre modstand.) Ofte inkluderer disse kar vener i foringen i den nedre del af spiserøret og den øvre del af maven.

Når disse vener distribuerer (udvides) på grund af den øgede blodgennemstrømning og -tryk, kaldes de spiserør eller gastrisk varice, afhængigt af hvor de befinder sig. Så portalhypertension og varices udvikles i PBC efter cirrhose er etableret. Kun et mindretal af individer med PBC udvikler portalhypertension og variationer inden cirrhose. Jo højere portotryk, jo større er varicerne (distenderede årer).

Følgelig risikerer individer med store variationer, at varicerne sprænger og blør ud i tarmen. Det anbefales derfor, at individer med PBC får en øvre endoskopi udført på diagnosetidspunktet og ca. hvert tredje år derefter for at detektere og derefter om nødvendigt behandle varicerne. En øvre endoskopi er et direkte blik med et rørformet instrument (et øvre endoskop) ind i spiserøret og maven.

Hepatisk encephalopati

Proteinet i vores diæt omdannes af bakterier, der normalt findes i tarmen, til stoffer, der kan ændre hjernens funktion. Når disse stoffer (for eksempel ammoniak) ophobes i kroppen, bliver de giftige. Normalt bæres disse potentielt toksiske forbindelser i portvenen til den normale lever, hvor de afgiftes.

Når cirrhose og portalhypertension er til stede, omgår en del af blodstrømmen i portvenen, som allerede beskrevet, leveren ved at strømme gennem alternative blodkar. Nogle af de toksiske forbindelser tager denne bypass-rute og undgår dermed afgiftning af leveren. Resten af ​​de giftige forbindelser rejser sammen med resten af ​​portalen blodstrøm til leveren. Imidlertid kan en beskadiget lever muligvis fungere så dårligt, at den ikke kan afgifte de toksiske forbindelser, der findes i portalblodet. I denne situation kan de giftige forbindelser gå direkte gennem leveren og undslippe afgiftning.

På disse to måder, i forskellige størrelser - at gå rundt (omgå) leveren og gå lige gennem leveren - akkumuleres de giftige forbindelser således i blodet. Når de akkumulerede toksiske forbindelser i blodstrømmen nedsætter hjernens funktion, kaldes tilstanden hepatisk encephalopati. Sov om dagen snarere end om natten (vending af det normale søvnmønster) er blandt de tidligste symptomer på leverencefalopati. Andre symptomer inkluderer irritabilitet, manglende evne til at koncentrere sig eller udføre beregninger, tab af hukommelse, forvirring eller deprimerede bevidsthedsniveauer. I sidste ende forårsager alvorlig leverencefalopati koma.

hypersplenisme

Milten fungerer normalt som et filter, der fjerner ældre røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader (små partikler, der hjælper med at stoppe blødning fra en skåret overflade) fra blodet. Når portotrykket stiger, blokerer det i stigende grad blodtilførslen fra milten til leveren. Det resulterende bagudtryk i blodkarene, der kommer fra milten, får organet til at forstørre sig (splenomegaly). Nogle gange er milten strakt så stor, at den forårsager mavesmerter.

Når milten forstørres, filtrerer den mere og mere af blodelementerne. Hypersplenisme er det udtryk, der bruges til at beskrive splenomegali forbundet med et lavt antal røde blodlegemer (anæmi), lavt antal hvide blodlegemer (leukopeni) og / eller lavt blodpladetælling (thrombocytopeni). Anæmien kan forårsage svaghed, leukopenien bidrager til modtageligheden for infektioner, og trombocytopenien kan forringe koagulation af blod.

Hepatorenal syndrom

Mennesker med avanceret leversygdom og portalhypertension kan undertiden udvikle hepatorenal syndrom. Dette syndrom er et alvorligt problem med nyrernes funktion uden faktisk fysisk skade på nyrerne selv. Hepatorenal syndrom er defineret ved en gradvis svigt i nyrerne til at fjerne stoffer fra blodet og frembringe tilstrækkelige mængder urin, selvom nogle andre nyrefunktioner, såsom tilbageholdelse af salt, opretholdes. Hvis leverfunktionen forbedres, eller en sund lever transplanteres til en patient med hepatorenal syndrom, begynder nyrerne ofte at arbejde normalt. Denne gendannelse af nyrefunktionen indikerer, at leversvigt er forbundet med leverens manglende evne til enten at producere eller afgifte stoffer, der påvirker nyrefunktionen.

Hepatopulmonært syndrom

Sjældent kan nogle personer med avanceret cirrhose udvikle hepatopulmonalt syndrom. Disse personer kan opleve åndedrætsbesvær, fordi visse hormoner frigivet ved avanceret cirrhose forårsager unormal funktion af lungerne. Det grundlæggende lungeproblem i hepatopulmonært syndrom er, at blodet, der strømmer gennem de små kar i lungerne, ikke kommer i tilstrækkelig kontakt med lungerne alveoli (luftlommer). Derfor kan blodet ikke opsuge nok ilt fra den luft, der indåndes, og patienten oplever åndedrætsbesvær.

Leverkræft

Mennesker med PBC, der udvikler cirrose, har en øget risiko for at udvikle en primær kræft i levercellerne (hepatocytter) kaldet levercancer (hepatocellulært karcinom). Primær henviser til det faktum, at tumoren stammer fra leveren. En sekundær tumor stammer andetsteds i kroppen og kan sprede sig (metastasere) til leveren.

Cirrhose på grund af enhver årsag øger risikoen for leverkræft. Derfor er udviklingen af ​​en primær levercancer hos et individ med PBC ikke uventet. Imidlertid synes risikoen for hepatocellulær karcinom i PBC at være lavere end risikoen for skrumpelever forårsaget af nogle andre leversygdomme, såsom kronisk viral hepatitis. En rapport fra 2003 viste, at hepatocellulært karcinom muligvis er mere almindeligt hos mænd end kvinder med PBC. Faktisk fandt denne serie af 273 patienter med avanceret PBC hepatocellulært karcinom hos 20% af mændene sammenlignet med kun 4, 1% af kvinderne. Den måde, hvorpå hepatocellulær kræft udvikles i PBC, forstås imidlertid ikke.

De mest almindelige symptomer og tegn på primær leverkræft er mavesmerter og hævelse, en forstørret lever, vægttab og feber. Derudover kan disse levertumorer producere og frigive et antal stoffer, inklusive dem, der forårsager en stigning i røde blodlegemer (erythrocytose), lavt blodsukker (hypoglykæmi) og højt blodkalk (hypercalcæmi).

De mest nyttige diagnostiske test for hepatocellulært karcinom er en blodprøve kaldet en alfa-fetoprotein og en billeddannelsesundersøgelse af leveren (enten en CT-scan eller en MR-behandling med intravenøs farvestof / kontrast). De bedste screeningtest til tidlig påvisning af hepatocellulært karcinom hos personer med skrumplever er serien alfa-fetoprotein niveauer og ultralydundersøgelser af leveren hver 6. til 12 måneder. Det er vigtigt at bemærke, at ca. 40% af hepatocellulære kræftformer ikke producerer forhøjede niveauer af alfa-fetoprotein.

Sygdomme forbundet med primær gallcirrose

Manifestationerne af følgende sygdomme forbundet med PBC vil blive drøftet:

• Thyroid dysfunktion
• Sicca syndrom
• Raynauds fænomen
• Sklerodermi
• Rheumatoid arthritis
• Cøliaki
• Urinvejsinfektioner
• Galdesten
• Andre tilknyttede sygdomme

Thyroid-dysfunktion

Cirka 20% af individer med PBC udvikler en autoimmun reaktion mod skjoldbruskkirtlen. Denne reaktion resulterer i en betændelse i kirtlen, kaldet thyroiditis. Når skjoldbruskkirtlen først betændes, oplever kun et mindretal af disse individer ømhed eller smerter i skjoldbruskkirtlen. Denne smerte er normalt mild og placeret over kirtlen foran i nedre hals. Faktisk oplever de fleste ikke symptomer fra thyreoiditis før nogle måneder eller år efter, at den autoimmune reaktion begyndte. På det tidspunkt kan det langsomme og gradvise fald i thyroideafunktion som følge af betændelsen forårsage en underproduktion af skjoldbruskkirtelhormon, kaldet hypothyreoidisme.

Det skal bemærkes, at symptomerne og tegn på hypothyreoidisme, som inkluderer træthed, vægtøgning og forhøjet kolesterol, udvikler sig gradvist og kan være ganske subtile. Desuden kan de let forveksles med dem fra PBC selv. Således kan læger periodisk teste skjoldbruskkirtelfunktion hos alle personer med PBC for at påvise hypothyreoidisme og til at indlede behandling ved udskiftning af skjoldbruskkirtelhormon. Ofte forekommer imidlertid thyroiditis, og indikationerne for hypothyreoidisme findes godt inden diagnosen af ​​PBC stilles.

Sicca syndrom

Så mange som halvdelen af ​​personer med PBC oplever en fornemmelse af tørre øjne eller mundtørhed kaldet sicca-syndrom eller alternativt som Sjögrens syndrom. Dette syndrom er forårsaget af en autoimmun betændelse i foringcellerne i kanalerne, der bærer tårer eller spyt. Sjældent oplever individer konsekvenserne af tørhed i andre områder af kroppen, inklusive rør eller strubehoved (forårsager heshed) og vagina. Denne autoimmune betændelse og tørring af sekretioner kan også forekomme, selvom endnu mere sjældent, i kanalerne i bugspytkirtlen. Den resulterende dårlige pancreasfunktion (bugspytkirtleninsufficiens) kan forårsage forringet absorption af fedt og de fedtopløselige vitaminer.

Raynauds fænomen

Raynauds fænomen starter med en intens blænding (palning) af huden på fingre eller tæer, når de udsættes for kulde. Når hænderne eller fødderne varmes op igen, skifter blanchering karakteristisk til en purpurfarvet misfarvning og derefter til en lys rød, ofte forbundet med bankende smerter. Dette fænomen skyldes, at kulden forårsager en indsnævring (indsnævring) af arterierne, der leverer blod til fingrene eller tæerne. Derefter, med genopvarmning af hænder eller fødder, gendannes blodstrømmen og forårsager rødme og smerter. Raynauds fænomen er ofte forbundet med sklerodermi.

Sklerodermi

Cirka 5% til 15% af personer med PBC udvikler mild sklerodermi, en tilstand, hvor huden omkring fingre, tæer og mund bliver stram. Derudover involverer sklerodermi musklerne i spiserøret og tyndtarmen. Spiserøret forbinder munden med maven, og dens muskler hjælper med at fremdrage slugt mad ind i maven. Derudover har et muskelbånd (den nedre øsofagus sfinkter), som er placeret i krydset mellem spiserøret og maven, to andre funktioner. Den ene er at åbne for at lade mad passere ind i maven. Den anden er at lukke for at forhindre mavesafter, der indeholder syre, i at strømme tilbage i spiserøret.

Derfor kan sklerodermi også forårsage symptomer på spiserør og tarm. Således medvirker involvering af spiserørsmusklerne, der driver fødevarer gennem spiserøret, i sværhedsbesvær. Oftest oplever individer denne vanskelighed som en fornemmelse af fast føde, der klæber i brystet efter indtagelse. Inddragelse af den nedre øsofagus sfinktermuskel forhindrer lukning af den nedre ende af spiserøret og derved tillader tilbagesvaling af mavesyre, hvilket forårsager symptom på halsbrand. Halsbrand, der ikke er forårsaget af et hjerteproblem, opleves normalt som en fornemmelse af forbrænding i midten af ​​brystet. Inddragelse af tyndtarmenes muskler i sklerodermi kan forårsage en tilstand, der kaldes bakteriel overvækst, hvilket kan føre til malabsorption af fedt og diarré. For mere om denne tilstand, bedes du læse Scleroderma-artiklen.

Endelig har et mindretal af mennesker med PBC en variant af scleroderma kaldet CREST-syndrom. Udtrykket CREST henviser til C- calciumaflejringer i huden, R aynauds fænomen, muskeldysfunktion i E sophagus, stramning af huden på fingrene kaldet Sclerodactyly og udvidede små blodkar under huden kaldet T elangiectasias.

Rheumatoid arthritis

En unormal type antistof, kaldet reumatoid faktor, findes i blodet hos de fleste individer med reumatoid arthritis. Dette antistof findes også i et lille antal individer med PBC. Selvom nogle mennesker med PBC med den revmatiske faktor også har symptomer på ledssmerter og stivhed, gør de fleste det ikke.

Cøliaki

Denne autoimmune sygdom i tarmen forekommer hos ca. 6% af mennesker med PBC. Sygdommen forringer tarmoptagelsen af ​​diætfedt og andre næringsstoffer, hvilket resulterer i diarré og ernærings- og vitaminmangel. Cøliaki er forårsaget af intolerance over for gluten, en bestanddel af hvede, byg og rug i kosten. Som allerede nævnt kan lignende symptomer forekomme i PBC selv som et resultat af fedtmisabsorption på grund af nedsat galdestrøm ind i tarmen. Under alle omstændigheder bør personer med PBC med tegn eller symptomer på fedtmisabsorption testes for cøliaki. Diagnosen celiac sprue stilles ved at finde visse serumantistoffer (for eksempel dem, der kaldes antigliadin eller antiendomysial antistoffer), karakteristiske tarmbiopsifunktioner og en normalt dramatisk reaktion på diætbegrænsning af gluten.

Urinvejsinfektioner

Gentagne bakterielle infektioner i urinen forekommer hos nogle kvinder med PBC. Disse infektioner kan være uden symptomer eller forårsage en fornemmelse af et hyppigt, presserende behov for at urinere med en brændende følelse, mens du passerer urin.

Galdesten

Mennesker med PBC kan udvikle to typer galdesten i galdeblæren. En type (kaldet kolesterol gallesten) indeholder for det meste kolesterol, og er langt den mest almindelige type gallesten, der findes i den generelle befolkning. Den anden type (kaldet pigment gallsten) indeholder for det meste galdepigmenter (inklusive bilirubin) og calcium. Denne type gallesten forekommer med øget frekvens i alle typer cirrhose, inklusive PBC.

Gallsten forekommer hos ca. 30% af voksne i befolkningen generelt og er mindst dobbelt så almindelige hos kvinder som hos mænd. Det er derfor ikke overraskende, at gallesten er specielt hyppigt hos personer, der har andre tilstande, der har tendens til at plage kvinder mere end mænd, såsom PBC. Det mest almindelige symptom på galdesten er mavesmerter. Nogle gange kan de forårsage kvalme, feber og / eller gulsot. Men størstedelen af galdesten forårsager ingen symptomer. Diagnosen gallestein stilles normalt ved ultralydsafbildning af galdeblæren.

Andre tilknyttede sygdomme

Sjældent kan en inflammatorisk tarmsygdom (ulcerøs colitis eller Crohns sygdom), et nyreproblem (renal tubular acidosis), dårlig pancreasfunktion (bugspytkirtleninsufficiens), som nævnt tidligere, eller en lungetilstand (pulmonal interstitiel fibrose) være forbundet med PBC.

Blodprøver i primær gallcirrose

Den unormale blodprøveanormalitet i PBC og alle leversygdomme forbundet med cholestase er et forhøjet alkalisk phosphataseenzymniveau i blodet. Fundet af en samtidig forhøjelse af gamma glutamyl transpeptidase (ggt) blodniveauet beviser, at den forhøjede alkaliske phosphatase kommer fra leveren snarere end fra knogler (en anden kilde til alkalisk phosphatase). Andre leverenzymer, såsom aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT), kan være enten normale eller kun lidt forhøjede på diagnosetidspunktet. Efterhånden som sygdommens varighed øges, bliver begge disse leverenzymer (aminotransferaserne) normalt forhøjede i mild til moderat grad, mens den alkaliske phosphatase kan blive meget høj. For mere information om leverblodtest, bedes du læse artiklen om leverblodtest.

Andre blodprøver kan også være nyttige til diagnosticering af PBC. For eksempel er serumimmunoglobulin M (IgM) ofte forhøjet. Næsten alle patienter med kolestase udvikler også forhøjede kolesterolniveauer (som tidligere nævnt), og nogle udvikler også forhøjede triglycerider. Desuden kan test af niveauerne af disse fedtstoffer (lipider) identificere individer, der kan danne kolesterolaflejringer i huden eller nerverne. (Se afsnittet om xanthomas ovenfor.)

Antimitokondrielle antistoffer Test

AMA kan påvises i serumet i 95 til 98% af individer med PBC som tidligere nævnt. Den mest økonomiske test for AMA anvender fortyndede prøver af en patients serum på vævsafsnit fra rotte-mave eller nyre på laboratoriet. (Husk, at mitokondrier findes i alle celler, ikke kun cellerne i leveren og galdekanalerne.) Serumantistoffer, der binder (binder) til mitokondrielle membraner inden i vævscellerne, kan derefter observeres med et mikroskop. Den mest fortyndede prøve af serum, der viser denne bindingsreaktion, rapporteres ved hjælp af udtrykket titer. Titeren angiver den mest fortyndede serumprøve, der reagerer med vævets mitokondrier. En højere titer betyder, at der er en større mængde AMA i serumet.

AMA-titere i PBC er næsten universelt større end eller lig med 1 til 40. Dette betyder, at en serumprøve fortyndet med 40 gange sit originale volumen stadig indeholder nok antimitochondriale antistoffer til at blive detekteret i bindingsreaktionen. En positiv AMA med en titer på mindst 1:40 hos en voksen med en forhøjet alkalisk fosfatase er yderst specifik for en diagnose af PBC. Antigenet, der genkendes af AMA hos patienter med PBC, er nu kendt for at være PDC-E2 og omtales også ofte som M2-antigenet, som omtalt tidligere. Så nyudviklede tests for antistoffer, der binder til PDC-E2, er mere specifikke og er nu tilgængelige for at bekræfte diagnosen af ​​PBC.

Det er bemærkelsesværdigt, at cirka 20% af patienterne med AMA også har antinuclear (ANA) og / eller anti-glat muskel (SMA) autoantistoffer i deres blod. ANA og SMA findes mere karakteristisk i en sygdom kaldet kronisk autoimmun hepatitis. Det viser sig, at patienter, der vedvarende ikke kan påvises AMA, men ellers har klinisk, laboratorie- og leverbiopsi-bevis for PBC, alle har enten ANA eller SMA. Disse patienter er blevet omtalt som at have AMA-negativ PBC, autoimmun kolangiopati eller autoimmun cholangitis. Den naturlige historie, tilknyttede sygdomme, abnormiteter i laboratorietest og leverpatologi kan ikke skelnes mellem AMA-positive og AMA-negative patienter. Det ser således ud til, at det i øjeblikket er uhensigtsmæssigt at klassificere denne AMA-negative sygdom som forskellig fra PBC. Følgelig bør denne situation benævnes A MA-negativ PBC . Sjældent ser det ud til, at nogle andre patienter samtidig har egenskaber ved både PBC og kronisk autoimmun hepatitis. Det siges, at sådanne individer har et overlappingssyndrom.

Billeddannelsestests til diagnosticering af primær gallcirrose

Ultralydsafbildning af leveren anbefales til personer, hvis blodprøver viser kolestase. Kolestatiske blodprøver har en uforholdsmæssigt forhøjet alkalisk phosphatase og ggt sammenlignet med ALT og AST. Formålet med ultralydundersøgelsen er at visualisere galdekanalerne for at udelukke mekanisk blokering (hindring) af større galdekanaler som årsag til kolestase. Gallsten eller tumorer kan for eksempel forårsage mekanisk hindring af galdekanaler. Blokering kan forårsage øget tryk i galdekanalerne, der fører til udvidelse (udvidelse) af opstrøms galdekanaler.

Udvidede galdekanaler forårsaget af mekanisk forhindring kan normalt visualiseres på ultralogogrammet. De udvidede galdekanaler kan også ses ved anvendelse af andre billeddannelsesteknikker, såsom computertomografisk tomografisk (CT) -scanning, magnetisk resonansafbildning (MRI) eller en endoskopisk procedure kaldet ERCP. På den anden side i PBC er kanalerne, der ødelægges, så små, at enhver udvidelse af opstrøms kanaler ikke kan ses med nogen af ​​billeddannelsesteknikkerne. Til diagnose af mennesker med PBC med kolestatiske leverprøver er en positiv AMA og en normal ultralydundersøgelse normalt tilstrækkelig. I denne situation er andre billeddannelsesundersøgelser af galdekanalerne normalt ikke påkrævet.

Leverbiopsi

Fordelene ved at udføre en leverbiopsi (tage en vævsprøve) inkluderer:

• Bekræftelse af diagnosen
• Bestemmelse af sygdomsstadiet
• Identifikation af enhver anden samtidig leversygdom

Patologer (læger, der analyserer vævsprøver) har opdelt udviklingen af ​​PBC i fire stadier, der kan genkendes af det mikroskopiske udseende af leverbiopsien.

1. Progressiv betændelse i portalkanalerne og deres små galdekanaler
2. Betændelsen medfører ødelæggelse af de små galdekanaler og spreder sig også til at involvere de nærliggende leverceller (hepatocytter)
3. Omfattende ar (fibrose) stikker ud fra de betændte portalkanaler ind i levercellerne
4. Skrumpelever

Fra et praktisk perspektiv opdeler læger oftest sygdommen i præfibrotiske (før ardannelse) og fibrotiske (ardannelse eller cirrhose) stadier, stadig ved at anvende biopsifunden.

Patienter spørger ofte, om en leverbiopsi er obligatorisk. Svaret afhænger normalt af niveauet af tillid til at etablere diagnosen PBC ved hjælp af leverprøver, autoantistoffer og ultralyd. I nærvær af kolestatiske leverprøver, høje niveauer af AMA og en ultralyd, der ikke viser nogen galdekanalhindring hos en middelaldrende kvinde, kan diagnosen PBC stilles temmelig fortroligt uden biopsi. Behandlingen kan derefter ofte påbegyndes, for eksempel med ursodeoxycholsyre (UDCA, en naturligt forekommende galdesyre, der produceres i små mængder af normale leverceller).

Uden en biopsi ville sygdomsstadiet (omfanget) dog forblive udefineret. En biopsi hjælper patienten med at vide, hvor de befinder sig i sygdommens naturlige historie. Desuden kan kendskab til PBC-stadiet hjælpe læger med at beslutte at ordinere bestemte medicin (f.eks. Kortikosteroider), der kan være effektive i de tidlige stadier og mindre værdifulde i senere faser.

På den anden side antages personer med PBC, der allerede har komplikationer af skrumpelever (f.eks. Ascites, varices eller leverencefalopati) at have avanceret leversygdom. Hos disse mennesker med PBC er billeddannelsesundersøgelserne normalt tilstrækkelige til at udelukke udvidede kanaler, og en biopsi er ikke nødvendig for iscenesættelse af sygdommen. Ellers er tilstedeværelsen eller fraværet af andre symptomer (bortset fra tilstedeværelsen af dem, der klart skyldes komplikationer af skrumplever) ikke en nøjagtig guide til stadiet af PBC ved en leverbiopsi. For eksempel i ca. en stor række patienter havde ca. 40% af dem uden symptomer skrumpelever på leverbiopsi.

Primær gallærcirrose-diagnose

Kriterierne for en endelig diagnose af PBC blev fastlagt med det formål at udføre klinisk forskning, herunder terapeutiske forsøg, om sygdommen. Kriterierne var designet til at identificere alle patienter med klassisk PBC og udelukke enhver patient med en tvivlsom diagnose. En definitiv diagnose af PBC etableres hos en patient, der har alle tre af følgende:

• Kolestatiske leverprøver (alkalisk phosphatase og ggt forhøjede mere end ALT og AST)
• AMA-positiv ved en titer, der er større end eller lig med 1:40
• Diagnostisk eller kompatibel leverbiopsi

Progression af primær gallcirrose

Forløbet med naturlig progression (den naturlige historie) i PBC kan opdeles i fire kliniske faser (præklinisk, asymptomatisk, symptomatisk og avanceret). Hvad mere er, baseret på vores viden om de kliniske fund hos patienter med PBC, er der udviklet matematiske modeller, der kan forudsige resultatet (prognose) for individuelle patienter.

Kliniske faser af primær gallcirrose

De fire sekventielle kliniske (symptomer og test) faser af PBC er:

• Prækliniske
• asymptomatisk
• Symptomatisk
• Fremskreden

Det er vigtigt at indse, at den tid, der kræves for at udvikle sig fra en klinisk fase til en anden, varierer væsentligt blandt individer. Vær også opmærksom på, at disse kliniske faser adskiller sig fra de patologiske stadier, der bestemmes af leverbiopsien. Vigtigst er det, da diagnosen ofte først stilles i alderen 30 til 60 år, og udviklingen af ​​sygdommen normalt er så langsom, resulterer PBC ikke i en nedsat levealder hos alle patienter.

De sekventielle faser i den naturlige progression af PBC uden terapi

Fase	Egenskaber	Varighed
Prækliniske	Fravær af symptomer Normale leverprøver AMA positiv	Dårligt defineret; anslået til 2 til 10 år
asymptomatisk	Fravær af symptomer Unormale leverundersøgelser AMA positiv	Ubestemt hos nogle patienter; 2 til 20 år i andre
Symptomatisk	Symptomer Unormale leverundersøgelser AMA positiv	3 til 11 år
Fremskreden	Symptomer Komplikationer af cirrose og leversvigt Unormale leverundersøgelser AMA positiv	0 til 2 år uden levertransplantation

Præklinisk fase Den første fase er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​AMA i en titer, der er større end eller lig med 1:40 hos en voksen uden nogen unormalitet i leverblodtest eller nogen symptomer på leversygdom. Denne fase omtales som præklinisk, fordi der normalt ikke er nogen grund til, at folk i denne fase af sygdommen kan se en læge eller have test. Eftersom screeningstest for AMA ikke rutinemæssigt udføres, er der kun identificeret et lille antal sådanne mennesker. Så mennesker med en AMA uden symptomer eller unormale leverblodprøver er kun identificeret som et resultat af forskningsundersøgelser af autoantistoffer hos tilsyneladende raske mennesker.

Selv med kun den isolerede positive AMA synes disse mennesker imidlertid at have PBC. Denne konklusion er baseret på tilstedeværelsen af ​​diagnostiske eller kompatible træk ved en leverbiopsi og efterfølgende fund eller kliniske begivenheder under langvarig observation. Således udvikler mere end 80% af disse individer med kun en positiv AMA i sidste ende kolestatiske leverblodprøver efterfulgt af de typiske symptomer på PBC.

Efter opdagelsen af ​​en isoleret positiv AMA-test varierede tiden inden udvikling af kolestatiske leverprøver fra 11 måneder til 19 år. Mediantiden (det tidspunkt, hvor 50% af befolkningen havde udviklet kolestatiske leverprøver) var 5, 6 år. I løbet af 11 til 24 års observation, der startede i den prækliniske fase af 29 patienter, døde 5. Ingen af ​​de fem døde imidlertid som følge af leversygdom, og medianalderen ved død var 78.

Asymptomatisk fase : Denne fase er kendetegnet ved en positiv AMA- og kolestatisk leverblodtest hos en person uden symptomer på leversygdom. Den tilfældige opdagelse af en forhøjet alkalisk phosphatase er det, der oftest fører til diagnosen PBC i denne fase. Den forhøjede alkaliske phosphatase opdages normalt efter test af blodet rutinemæssigt eller af en anden klinisk grund.

Resultaterne af tre store undersøgelser indikerer, at 40% af disse asymptomatiske patienter vil udvikle symptomer på leversygdom inden for de næste 6 år. Ud over dette vil yderligere 33% af patienterne sandsynligvis udvikle symptomer mellem 6 og 12 år. Længere opfølgning er ikke tilgængelig, men denne asymptomatiske fase kan fortsætte på ubestemt tid hos et mindretal af patienter med PBC.

Symptomatisk fase Denne fase er defineret ved en positiv AMA, vedvarende unormale leverblodprøver og tilstedeværelsen af ​​symptomer på PBC. Varigheden af ​​denne fase blandt patienter er også ret variabel og varer fra 3 til 11 år.

Avanceret fase I denne fase udvikler symptomatiske patienter komplikationer af cirrose og progressiv leversvigt. Varigheden af ​​denne fase varierer fra måneder til 2 år. Disse patienter risikerer at dø, medmindre de gennemgår en vellykket levertransplantation.

Forudsigelse af primær galdecirrose med matematiske modeller

Undersøgere ved Mayo Clinic udførte statistiske analyser af mange variabler (forskellige typer data) blandt en stor gruppe af patienter med PBC, der blev fulgt i mange år. De brugte resultaterne til at udlede en matematisk ligning til at beregne et såkaldt Mayo Risk Score (MRS). Det viser sig, at beregningen er baseret på resultaterne af tre af patientens blodprøver (total bilirubin, albumin og protrombintid), patientens alder og tilstedeværelsen af ​​tilstrækkelig væskeansamling til at kvælde benene (ødemer) eller mave (ascites). Mayo Risk Score giver nøjagtige oplysninger om resultatet (prognosen) for individuelle patienter over tid. Det er valideret og bruges i øjeblikket til at bestemme, hvilke patienter med PBC, der skal anbringes på en venteliste til levertransplantation.

Læger kan snarere nemt beregne et Mayo-risikoscore for deres patienter ved at gå til Mayo Clinic-webstedet. Der er ingen afgift. Resultaterne giver en estimeret overlevelse for patienten i de næste flere år. Patienter med en estimeret levealder på 95% eller mindre over et år opfylder de minimale listekriterier, der er fastsat af United Network of Organ Sharing (UNOS) for levertransplantationskandidater.

Graviditet og primær gallcirrose

Som omtalt tidligere oplever nogle kvinder kløe i deres sidste trimester af graviditeten, når hormonniveauet af østrogener er høje. Et mindretal af disse kvinder kan have en tilbøjelighed til at udvikle PBC eller kan faktisk have tidlig PBC, som endnu ikke er diagnosticeret.

I den medicinske litteratur er graviditet hos kvinder med en fastlagt diagnose af PBC ikke rapporteret hyppigt. Mens tidlige rapporter antydede, at resultatet var suboptimalt for både foster og mor, indikerede senere rapporter, at kvinder med PBC kan føde sunde babyer. Imidlertid kan disse kvinder udvikle kløe eller gulsot i sidste trimester. Ellers har det kliniske forløb af PBC ikke en forværring eller forbedring i de fleste graviditeter. Selvom nogle babyer kan blive født flere uger for tidligt, er der kun rapporteret en abort. Endvidere ser risikoen for fosterabnormaliteter ikke ud til at stige i graviditeterne hos PBC-kvinder.

Da avanceret cirrhose forstyrrer behandlingen (stofskiftet) af kønshormoner, er sandsynligheden for, at en kvinde med avanceret leversygdom bliver gravid, lille. Ikke desto mindre er det vigtigt at vide, at PBC-patienter, der kan blive gravide, ikke bør modtage injektioner af vitamin A, fordi det kan forårsage fødselsdefekter (se afsnittet om behandling af fedtmisabsorption). Risikoen for, at ursodeoxycholsyreterapi forårsager fosterskade, klassificeres som fjernt, men mulig, da der ikke er foretaget passende undersøgelser hos gravide kvinder. Sikkerheden ved behandling af ursodeoxycholsyre taget af PBC-mødre til deres ammende spædbørn er ukendt og betragtes som kontroversiel.