Ndm-1 gen i superbugs: symptomer og behandling

Hvad er NDM-1?

• NDM-1 er en forkortet måde at skrive New Delhi metallo-beta-lactamase, som er navnet, der gives til et enzym, der blev opdaget i 2009, og som er i stand til at blive produceret af flere bakterier, der gør bakterierne resistente over for mange antibiotika til fælles brug rundt om i verden.
• Dette enzym hører til en gruppe enzymer (beta-lactamaser), der er i stand til at bryde de kemiske bindinger i en beta-lactamring, der udgør en vigtig del af mange antibiotika, såsom lægemidler fra penicillin, cephalosporin og carbapenem.
• De fleste af beta-lactamase-enzymer er effektive på nogle eller de fleste af de ældre antibiotika som penicilliner og cephalosporiner. NDM-1 er effektiv på både de gamle antibiotika og de nyere carbapenem-antibiotika, såsom imipenem, der indeholder en beta-lactamring.
• Klebsiella var de første bakterier, der blev identificeret i 2009 til at producere NDM-1 hos en patient, der rejste fra Indien til England med en infektion, der ikke reagerede på mange antibiotika. Organismen var modstandsdygtig over for beta-lactamer, og efter organismens genetiske og antibiotiske resistensmekanismer blev undersøgt, blev NDM-1 og dens genetiske kilde fundet. Den genetiske kilde var et plasmid benævnt " bla _NDM-1 ", og siden denne opdagelse har andre bakteriegener vist sig at have bla _NDM-1 integreret i andre plasmider eller i bakteriekromosomet, hvilket således tillader bakterierne at producere NDM-1 .
• Selv om NDM-1 er effektiv mod næsten alle antibiotika med beta-lactamringe, er den ikke effektiv til at producere antibiotikaresistens mod andre typer antibiotika, såsom fluoroquinoloner (for eksempel ciprofloxacin og levofloxacin) eller aminoglycosider (for eksempel gentamicin og streptomycin).
• Desværre har de fleste af stammerne af bakterier, der har NDM-1, enten plasmid- eller kromosomal resistens mod disse (og andre) antibiotika. Udtrykket "superbug" bruges ofte løst til at beskrive organismer, der er resistente over for normalt to eller flere antibiotika, der normalt er effektive. Da bakterier, der indeholder NDM-1, ofte er resistente over for næsten ethvert antibiotikum, er bakterier med NDM-1 blevet betegnet som en superbug. Nogle efterforskere betragter disse bakterier som den mest farlige superbug af alle, der har udviklet sig indtil videre.
• Selvom den nyligt blev opdaget i 2009 og mest sandsynligt på grund af genetisk overførsel af plasmider eller andre kromosomale segmenter, er NDM-1 fundet i mindst fire forskellige slægter af gramnegative bakterier ( Klebsiella, Escherichia, Enterobacter og Acinetobacter ). Derudover har det vist sig, at mennesker i Indien, Pakistan, England, Canada, Sverige, Australien, Japan og USA er inficeret med bakteriestammer, der producerer NDM-1.
• Forskere spekulerer i, at den ekstremt hurtige spredning af NDM-1 kan skyldes patienter, der søger lægebehandling uden for deres hjemland (for eksempel besøgende eller rejsende fra Indien). Andre antyder den udbredte og ukontrollerede anvendelse af antibiotika favoriserer overlevelsen af ​​NDM-1-indeholdende bakteriestammer.
• En anden mulig grund til hurtig spredning er, at Escherichia coli ( E. coli ), en del af de normale bakterier, der findes i den humane tarme, let udveksler plasmider. Faktisk blev den første identificerede patient inficeret med Klebsiella indeholdende NDM-1 efterfølgende fundet en E. coli- stamme, isoleret fra fæces, der er i stand til at producere NDM-1.

Hvad forårsager NDM-1 til fremstilling af bakterier?

Den genetiske kode ( bla _NDM-1 ) lokaliseret på enten et plasmid eller integreret i bakteriekromosomet er ansvarlig for syntesen af ​​enzymet NDM-1. Forskere antyder, at miljøtryk, såsom anvendelse eller overforbrug af antibiotika, er valgt til bakterier, der kan syntetisere dette enzym for at overleve. Nogle spekulerer i, at fordi der er færre begrænsninger for brugen af ​​antibiotika i mange lande, sandsynligvis vil der blive produceret antibiotikaresistente stammer i disse lande; med NDM-1 antyder nogle efterforskere, at Indien er her, hvor dette genetiske element først udviklede sig.

Figur 1 er et skematisk diagram, der viser de forskellige metoder, bakterier bruger til at overføre genetisk materiale blandt forskellige bakterietyper. Den første metode, transformation, forekommer, når en bakteries cellevæg bryder sammen under bakteriecelledød, og det bakterielle genetiske materiale (både kromosomalt og plasmid) frigøres i miljøet. Andre nærliggende bakterier kan derefter absorbere det genetiske materiale og inkorporere de absorberede gener i dets egne plasmider eller kromosom.

Den anden metode, konjugering, forekommer, når to bakterier deler en forbindelse gennem deres cellevægge, der tillader genetisk materiale (plasmider eller genfragmenter) at passere ind i en anden bakterie, der kan inkorporere plasmidet eller genfragmenterne i andre plasmider eller kromosomet.

Den sidste metode, transduktion, er mere kompliceret. Det første trin involverer en bakteriofag (en type virus, der inficerer bakterier), der binder og indsprøjter dens genom (fig. 1, hvid linje) i en bakterie. Bakteriofaggenomet "overtager" derefter bakteriecellen og syntetiserer bakteriofagdele, der samles tilbage til nye bakteriofager. Under genmontering lægges der dog undertiden fejlagtigt gener fra plasmider eller det bakterielle kromosom genetiske materiale i bakteriofagpartiklen (fig. 1, hexagonalformet struktur, kaldet en kapsid) i stedet for kun virale gener. Efter genmontering bryder bakteriofagen bakteriecellevæggen op, og de nye bakteriofager kan derefter geninficere andre bakterier. Ikke alle bakteriofaginficerede bakterier dør; nogle overlever. De bakterier, der er inficeret med genetisk bakteriofagmateriale, der indeholdt gener fra bakterielle plasmider eller fra bakteriekromosomet, kan derefter inkorporere plasmidet eller kromosomgenerne i deres egne plasmider eller kromosomer.

Disse typer genetiske overførsler er ansvarlige for syntesen af ​​de flere enzymer som NDM-1, der tillader bakterier at blive resistente over for mange antibiotika. Sådanne antibiotikaresistente gener er ofte tæt knyttet sammen, og endda flere koblede gener kan overføres ved hjælp af disse metoder på samme tid.

Mekanismer, der tillader, at gener, der koder for lægemiddelresistens, kan deles mellem forskellige bakteriestammer og forskellige bakterier

Hvad er symptomer og tegn på en person inficeret med bakterier, der bærer NDM-1?

Det vigtigste tegn eller symptom på, at en person er inficeret med bakterier, der bærer NDM-1, er svigt ved antibiotikabehandlinger (oral eller IV) for at forbedre patientens tilstand, især hvis patienten er inficeret med en gram-negativ bakterietype og bliver behandlet med et antibiotikum, der indeholder en beta-lactam-ringstruktur. Hvis personen desuden er rejst til et andet land (for eksempel Indien) for elektiv kirurgi eller for nylig blev behandlet med antibiotika for en infektion og er vendt tilbage til USA eller et andet industrialiseret land med infektionen, skal plejepersonale være mistænkelige over for en bakterie producerer NDM-1 kan forårsage infektionen. I øjeblikket er dette de vigtigste ledetråd, der antyder infektion med NDM-1.

Fordi NDM-1 kan bæres af flere typer gramnegative bakterier, er tegnene og symptomerne på sygdommene ikke til nogen hjælp til at skelne, om patienten har en organisme, der udtrykker enzymet, indtil antibiotiske behandlinger mislykkes. Da det er kendt, at gramnegative bakterier forårsager mange sygdomme (for eksempel mave-tarmproblemer, urinvejsinfektioner, lungebetændelse og nogle sårinfektioner), bør patienter med disse sygdomme, der kræver antibiotikabehandlinger, og som ikke kommer sig korrekt efter behandlinger, have gramnegative bakterier isoleret og testet for antibiotikaresistens.

Hvornår skal der søges medicinsk behandling af infektioner efter bakterier, der bærer NDM-1

Enhver person, der er diagnosticeret med en infektion forårsaget af NDM-1 og stadig har symptomer på infektionen, skal søge lægehjælp, selvom de tager antibiotika. I øjeblikket indlægges de fleste mennesker, der er diagnosticeret med NDM-1-bakterieinfektioner, men nogle mennesker udskrives og sendes hjem, ofte med "hjem" i et andet land. Disse mennesker skal straks søge lægehjælp for at forhindre yderligere spredning af infektionen. Derudover skal enhver, der udvikler en infektion med gramnegative bakterier, der har haft nogen tæt kontakt med nogen, der vides at have NDM-1-bakterier, både som en infektion eller som bærer, søge lægehjælp og informere den plejepersonale om deres potentiale tilknytning til NDM-1-bakterier.

Hvordan identificeres bakterier, der producerer NDM-1?

Selvom det er standardpraksis at teste alle bakterier, der er isoleret fra en inficeret patient, tester nogle hospitaler muligvis ikke for carbapenem-resistens, fordi resistensen mod den er relativt sjældent i de fleste industrialiserede lande i øjeblikket. Selvom denne situation hurtigt kan ændre sig, hvis gramnegative isolater viser resistens over for penicilliner, bør de sandsynligvis testes for carbapenemresistens. Hvis det vides, at patienten rejser til områder, hvor der ofte findes NDM-1 (Indien, Pakistan), skal de isolerede gram-negative bakterier straks testes for carbapenem-resistens. Denne test bestemmer dog ikke, at de inficerende bakterier besidder NDM-1, fordi der er et par andre enzymer (for eksempel Klebsiella pneumoniae carbapenemase også kaldet KPC), der kan forårsage resistens over for carbapenemer, men de er ikke så effektive som NDM- 1. Hvis der genvindes en carbapenem-resistent bakteriestamme fra en patient, skal bakterierne sendes til et statligt folkesundhedslaboratorium eller de amerikanske centre for sygdomskontrol og -forebyggelse (CDC) for specifik test for NDM-1, fordi test for NDM- 1 er ikke rutinemæssigt tilgængelig. Patienter, der har bakterier isoleret fra deres infektionssted, som har påviselig NDM-1 af staten eller CDC-faciliteter, diagnosticeres derefter endeligt som at have en infektion forårsaget af bakterier, der producerer NDM-1.

Hvad er behandlingen mod en infektion forårsaget af bakterier, der udgør NDM-1?

Den bedste behandling for en infektion forårsaget af bakterier, der fremstiller NDM-1, er at bestemme, hvilke antibiotika NDM-1-stammen er modtagelig (ikke modstandsdygtig) over for og bruge disse antibiotika til patientbehandling. Et antibiotikum, colistin, som sjældent bruges på grund af dets toksicitet, er ofte det eneste antibiotikum, som NDM-1-producerende bakterier er modtagelige for. Nogle NDM-1-producerende bakterier har imidlertid vist følsomhed over for tigecyclin (Tygacil) og nogle få for aztreonam (Azactam). Imidlertid bør disse antibiotika ikke anvendes uden først at bestemme resistens / følsomhedsmønsteret for den enkelte inficerende bakteriestamme. Antibiotikumresistens / følsomhedsmønstre for bakterier udføres rutinemæssigt i laboratorier, der dyrker isolerede bakteriestammer i nærværelse af antibiotikaimprægnerede diske. Modstandsdygtige bakterier vokser op til skivekanten, mens bakterier, der er modtagelige for at blive hæmmet eller dræbt af antibiotika, efterlader et klart plads uden vækst, der strækker sig væk fra skivekanten. Jo større det klare rum er, desto mere modtagelige er bakteriestammen for antibiotikumet (se eksempel, figur 2). De fleste NDM-1-producerende bakterier viser intet klart plads. Et problem med denne test er, at det tager cirka to dage at få resultater.

Kirby-Bauer disk-test for antibiotikaresistens / følsomhedsmønster. KILDE: CDC / Gilda L. Jones

Forskere ved GlaxoSmithKline har identificeret en ny antibiotisk forbindelse, der kan hæmme bakteriel topoisomerase-funktion i NDM-1-holdige bakterier. Som følge heraf hæmmes eller stoppes bakterierekplikationen (vækst). Desværre har forbindelsen ikke gennemgået nogen kliniske forsøg og er sandsynligvis ikke kommercielt tilgængelig meget snart, da der i øjeblikket ikke er planlagt nogen kliniske forsøg.

Hvad er prognosen for en person, der er inficeret med NDM-1-producerende bakterier?

Prognosen (udfaldet) for en person, der er inficeret med NDM-1, er relateret til patientens samlede tilstand på diagnosetidspunktet og passende behandling. Generelt har patienter med antibiotikaresistente bakterier flere komplikationer og længere ophold på hospitalet end dem, der har antibiotika-modtagelige organismer. Jo hurtigere bakterierne viser sig at indeholde NDM-1, jo hurtigere passende behandling kan begynde, og jo bedre er prognosen for patienten. Hvis de NDM-1-producerende bakterier er modtagelige for colistin, er prognosen normalt god. Imidlertid har patienter på åndedrætsværn, immunkompromitterede patienter og patienter i intensivafdelinger en mere beskyttet prognose.

Kan infektioner med bakterier indeholdende NDM-1 forhindres?

Risikoen for infektioner med bakterier, der indeholder NDM-1, kan reduceres eller endda forhindres ved forholdsvis enkle hygiejniske metoder, der inkluderer håndvask, tilstrækkelig behandling af vandforsyning, vask af grøntsager og at undgå områder og mennesker, der er kendt for at have NDM-1-producerende bakterier. De sædvanlige infektionsbeskyttelsesteknikker, der findes på hospitaler, bør anvendes. Patienter med NDM-1-bakterier skal behandles som patienter med MRSA, med et privat rum med handsker, og masker og kjoler skal stilles til rådighed for plejere og besøgende.

Der er ingen vaccine til rådighed for bakterier, der producerer NDM-1, og det er usandsynligt, at en vil blive udviklet, fordi så mange bakteriestammer kan have potentialet til at producere NDM-1, hvis de relevante gener gives.

Hvorfor er læger og forskere så bekymrede over bakterier med NDM-1?

Mange medicinske plejere og forskere er bekymrede over NDM-1, fordi det gør nogle af de mest nyttige og kraftfulde antibiotika (carbapenems) ineffektive. Disse antibiotika er ofte det medicin, du vælger til svære infektioner. Eftersom bla _NDM-1- genet, der producerer enzymet ofte er forbundet med andre gener, der koder for andre antibiotikaresistensfaktorer, er de desuden bekymrede over, at en sådan resistens hurtigt vil blive overført til de fleste gramnegative bakterier, hvilket giver en enorm gruppe af bakterier, der er resistente over for de fleste af de i øjeblikket anvendte antibiotika. Selvom denne spredning sandsynligvis ikke betragtes som en pandemi som fugle- eller svineinfluenza, kan udbrud af sygdomme forårsaget af NDM-1-bakterier resultere i høj dødelighed. Forskere er også bekymrede over, at det kan tage mindst to dage at gennemføre aktuelle antibiotiske følsomhedstest, hvilket for en kritisk inficeret patient kan være lang tid at behandle med antibiotika, der muligvis ikke har evnen til at hæmme eller dræbe inficerende bakterier.

Forskningsområdet på NDM-1 er ekstremt aktivt på dette tidspunkt. Der bør være mange udviklinger inden for kliniske diagnostiske metoder, antibiotikabehandlingsplaner og antibiotika i den nærmeste fremtid. Desværre stiger antallet af mennesker inficeret med og bærer NDM-1-bakterier sandsynligvis hurtigt. Forskere planlægger at forsøge at være et skridt foran disse potentielt farlige antibiotikaresistente bakterier, men der er ingen garanti for, at de vil få succes. Forebyggelse af infektion er det bedste forsvar mod disse bakterier.

Hvor kan folk finde mere information om NDM-1-producerende bakterier?

"Påvisning af enterobacteriaceae isolerer bærende metallo-beta-laktamase" - USA, 2010. "Centers for Disease Control and Prevention

"Vejledning til kontrol af infektioner med carbapenem-resistente eller carbapenemase-producerende enterobacteriaceae i akutte plejeanlæg." Centre for sygdomskontrol og -forebyggelse